成人在线视频国产,伊人伊狠亚洲综合影院,亚洲国产天堂久久综合,欧美国产日韩综合

　  近日，中國科學(xué)院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點(diǎn)實(shí)驗室（LMB）劉永宏團隊在海洋來(lái)源抗骨質(zhì)疏松藥物先導物的發(fā)現領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。團隊從紅樹(shù)林根和根際土壤來(lái)源的兩株青霉真菌中分別篩選發(fā)現了可作為抗骨質(zhì)疏松藥物先導化合物的坦桑瓦酸和雌誘素類(lèi)衍生物并闡明作用機制，成果分別發(fā)表在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）和《歐洲藥物化學(xué)雜志》（European Journal of Medicinal Chemistry）上。

　　骨質(zhì)疏松癥是一種全身性代謝性骨病，由于骨吸收超過(guò)骨形成而導致骨量減少和髓腔擴張，表現為骨脆性增加和骨折風(fēng)險提高。隨著(zhù)人口老齡化速度的加快，骨質(zhì)疏松癥已成為中國乃至全球的重大公共衛生問(wèn)題。目前，地諾單抗和唑來(lái)膦酸是骨質(zhì)疏松癥治療的代表性藥物，能有效抑制破骨細胞分化，但都伴隨著(zhù)嚴重的副作用。因此，尋找新型抗骨質(zhì)疏松藥物先導物至關(guān)重要。紅樹(shù)林處于具有高鹽、低氧、強紫外輻射和頻繁的潮汐特點(diǎn)的海陸潮間帶。在特殊的生態(tài)環(huán)境下，紅樹(shù)林共附生和底泥來(lái)源微生物可產(chǎn)生化學(xué)結構新穎和具有獨特生物活性的代謝產(chǎn)物，是藥物先導化合物的重要來(lái)源。

　　團隊運用HPLC-DAD和GNPS分子網(wǎng)絡(luò )技術(shù)，從湛江沿海紅樹(shù)林的根部來(lái)源內生真菌Penicillium steckii SCSIO 41025中定向分離鑒定坦桑瓦酸（Tanzawaic acid）衍生物40個(gè)，含22個(gè)新化合物。其中新化合物penicisteck acid F顯著(zhù)抑制NF-κB熒光素酶活性和破骨細胞的生成。機制研究表明，penicisteck acid F降低了RANKL誘導的IκBα降解、NF-κB p65核轉位、NFATc1的激活和核轉位以及相關(guān)mRNA的表達。通過(guò)細胞熱轉移實(shí)驗、表面等離子共振以及基因敲除實(shí)驗證明，NF-κB p65是penicisteck acid F抗骨質(zhì)疏松的潛在作用靶標。動(dòng)物實(shí)驗證明penicisteck acid F可顯著(zhù)減輕去卵巢小鼠的骨質(zhì)疏松癥。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗表明坦桑瓦酸類(lèi)藥物先導化合物具有較好的成藥性。成果以“Identifying marine-derived tanzawaic acid derivatives as novel inhibitors against osteoclastogenesis and osteoporosis via down-regulation of NF-κB and NFATc1 activation”為題發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上，博士后陳春梅為論文第一作者，研究員劉永宏、研究員周雪峰和廣西師范大學(xué)副教授譚艷輝為共同通訊作者。

　　團隊從紅樹(shù)林根際土壤來(lái)源青霉真菌SCSIO 41410中分離鑒定了13個(gè)結構新穎的雌誘素（sirenin）衍生物，其中eupenicisirenin C顯著(zhù)抑制NF-κB熒光素酶活性和破骨細胞的生成。進(jìn)一步研究表明，eupenicisirenin C對cGAS-STING信號通路具有抑制作用，對RANKL誘導的破骨細胞分化具有顯著(zhù)的抑制作用。在潑尼松龍誘導的斑馬魚(yú)骨質(zhì)疏松癥模型中，eupenicisirenin C顯示出顯著(zhù)的治療潛力，其作用機制與調節細胞外基質(zhì)受體相互作用相關(guān)通路相關(guān)。成果以“Discovery of a novel anti-osteoporotic agent from marine fungus-derived structurally diverse sirenins”為題發(fā)表在European Journal of Medicinal Chemistry上，博士生蔡健為論文第一作者，研究員周雪峰、山東省科學(xué)院生物研究所研究員靳夢(mèng)和廣西師范大學(xué)副教授譚艷輝為共同通訊作者。

　　以上研究基于海洋微生物天然產(chǎn)物和藥理學(xué)的深度合作，為治療骨質(zhì)疏松癥等骨骼疾病提供了兩種具有應用前景的海洋來(lái)源新穎抗骨質(zhì)疏松藥物先導化合物。成果申請了相關(guān)專(zhuān)利。以上研究工作得到了國家自然科學(xué)基金項目、廣東省基礎與應用基礎研究基金、廣東省特支計劃團隊項目和國家資助博士后研究人員計劃等資助。

圖1 Penicisteck acid F通過(guò)降低RANKL誘導的IκBα降解、NF-κB p65核轉位、NFATc1的激活和核轉位以及相關(guān)mRNA的表達抑制骨質(zhì)疏松癥

圖2 Eupenicisirenin C通過(guò)上調細胞外基質(zhì)中骨鈣化相關(guān)基因表達改善斑馬魚(yú)骨質(zhì)疏松

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01748 

　　文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423010358